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Thèmes de recherche

Les éléments génétiques mobiles (transposons) sont des séquences ADN capables de se déplacer de manière autonome dans les génomes. Présents chez tous les organismes vivants, ils sont connus depuis le milieu des années 40 et représentent environ 50% du génome humain. Considérés pendant de longues années comme de l’ADN « poubelle », ils sont reconnus aujourd’hui comme étant des acteurs majeurs de l’évolution par leur contribution à la formation de nouveaux gènes (néogènes) et leur impact sur la régulation de l’expression génétique.

L'équipe d'accueil instabilité génétique et cancer (IGC) étudie une famille de transposons à ADN, les éléments HsMar1, et leurs liens avec les processus d’oncogenèse. Le projet d'IGC s’intéresse prioritairement à l’impact de la protéine SETMAR (codée par un néogène issu d’HsMar1) dans les processus d’oncogenèse.

Le projet de recherche de l'unité de recherche IGC est structuré en 3 thématiques complémentaires :

le rôle de SETMAR dans la biogenèse des GBMs (glioblastomes) et leur résistance aux rayonnements ionisants,
le réseau chromatinien contrôlé par SETMAR,
la régulation épigénétique de gènes impliqués dans l’oncogenèse via les transposons HsMar1.

HsMar1

HsMar1 est présent dans le génome des primates supérieurs depuis environ 45 millions d’années. Constitué d’un gène unique codant une enzyme appelée transposase et de deux courtes séquences terminales inversées et répétées (ou IR), il s’est amplifié et modifié au cours du temps. Le génome actuel contient environ 200 copies d' élément pleine taille non fonctionnel et des milliers de copies des IR, isolées ou organisées en éléments miniatures ayant perdu le gène codant la transposase.

SETMAR

Le génome actuel contient également SETMAR, un néogène issu d’HsMar1 par fusion du gène codant la transposase et d’un gène SET codant une histone méthylase. La protéine SETMAR a gardé la quasi-totalité des propriétés biochimiques de la transposase ancestrale, en particulier l’aptitude à reconnaître spécifiquement la séquence des IR et s’y fixer.

Des travaux récents ont montré que SETMAR est impliquée dans de nombreuses fonctions cellulaires dont la dérégulation conduit à l’oncogenèse. Nous étudions ces processus dans un modèle de cancer au pronostic sombre : les glioblastomes ou GBMs, tumeurs astrocytaires malignes de grade IV selon la classification de l'OMS. Le GBM est la tumeur cérébrale primaire la plus répandue et la plus agressive chez l'adulte. Elle associe une prolifération cellulaire incontrôlée, une infiltration diffuse des tissus sains, une résistance à l'apoptose, une néo-angiogenèse et une forte instabilité génétique.

Peu de progrès thérapeutiques ont été obtenus ces dernières années et ce malgré une mobilisation importante des chercheurs fondamentalistes et des cliniciens. Actuellement, l’espérance de vie à cinq ans des patients ne dépasse pas 10% et les traitements sont considérés comme palliatifs. La récidive est principalement liée à la forte résistance des GBMs face aux traitements usuels, que ce soit la chimiothérapie ou les rayonnements ionisants. Cette résistance serait due à l’existence d’une petite population de cellules souches cancéreuses, qui ne disparait pas lors du traitement et permet le développement d’une nouvelle tumeur. Elle provient également du caractère infiltrant de la tumeur, qui prévient son exérèse complète.