SETMAR et GBMS

Cette étude est réalisée en collaboration avec Pr Lucie Karayan-Tapon (CHU de Poitiers, U1084 – cellules souches de glioblastomes)
et Dr Ilyess Zemmoura (CHU de Tours, U930 - Neurochirurgie).
Ce projet est soutenu par la Ligue Nationale contre le Cancer et le CGO (réseau gliome).
 

L'équipe d'accueil Instabilité génétique et cancer (IGC) a montré que SETMAR est surexprimé aussi bien dans la lignée 8MGBA que dans des GBMs (glioblastomes) primaires issus de résection chirurgicale. Au cours de l’oncogenèse, l’expression de SETMAR est induite par un processus qui aurait pour conséquence l'augmentation de l’instabilité génétique des cellules concernées, contribuant ainsi à l’oncogenèse, gliale en particulier. C'est ce processus que l'équipe IGC cherche à identifier.

IGC a mis en évidence que l’expression de SETMAR est régulée par deux mécanismes : l’épissage alternatif et l’usage d’un ATG alternatif, qui conduisent à la production de deux variants SETMAR majoritaires. L'un est un variant de grande taille (SETMAR-2100), correspondant à la protéine étudiée dans la littérature et l'autre un variant de petite taille (SETMAR-1200) qui ne contient que le domaine MAR. Ce variant, dont les activités physiopathologiques sont inconnues, est abondant dans les GBMs issus de résections chirurgicales alors qu’il est absent des cellules 8MGBA. Son rôle au sein de la cellule cancéreuse pourrait s’exercer de deux façons non-exclusives : dominant négatif de SETMAR-2100 (les protéines SETMAR agissent sous forme de dimère) ou action directe sur le génome.

L’abondance de SETMAR dans les GBMs issus de résections chirurgicales a conduit au développement d'un projet visant à étudier son expression et son rôle dans un modèle de cellules souches de glioblastomes (CSGs) in vivo. L'objectif est d' évaluer l’impact de SETMAR dans la résistance accrue des GBMs aux traitements conventionnels (accroissement de la résistance des cellules aux radiations ionisantes dans le cancer du sein, les leucémies…).

L'hypothèse est que l’inhibition de l’activité (ou certaines des activités) de SETMAR permettrait une radio-sensibilisation des CSGs et potentialiserait l’effet des irradiations. Elle jouerait également un rôle dans le développement tumoral et réduirait le risque de rechute. Pour atteindre cet objectif, l’expression de SETMAR et plus particulièrement la forme courte spécifique des GBMs dans des CSGs développées par le Pr Karayan-Tapon, sont étudiés.

Les études in vitro ne prennent pas en compte l’organisation des GBMs : zone de nécrose au centre de la tumeur entourée d'une zone de prolifération cellulaire puis d'une zone d'infiltration des tissus sains. Cette organisation reflète la dynamique de la propagation des GBMs et est responsable des limites de la résection chirurgicale. Pour pallier à ce défaut des études in vitro, deux approches sont développées. La première est de créer des modèles de tumeurs induites chez la souris, à partir de CSGs modifiées in vitro. La seconde approche est de déterminer dans quelle zone des GBMs, et pour quel variant, l’expression de SETMAR est la plus forte.

Cette analyse permettra de définir si la surexpression de SETMAR est associée aux phases précoces du processus (pendant l’infiltration des tissus sains) ou plus tardives (prolifération au coeur de la tumeur et/ou nécrose). L'équipe étudiera également le lien entre le taux d’expression de SETMAR et le suivi clinique des patients, en prenant en compte les différents paramètres (âge, sexe, traitements suivis…) au-delà de l’index de prolifération des GBMs déjà considéré.

Cette étude sera réalisée en partenariat avec le Dr Ilyess Zemmoura, responsable scientifique de la collection de tissus de la "base de données clinico-biologiques multidisciplinaire, multicentrique, nationale sur le GBM" (BCB-G, projet INCA porté par Pr Philippe Menei, Angers) pour le CHRU de Tours.